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最新資訊《藥品上市后變更管理辦法(試行)》發布(附全文)

來源: 作者:2021-01-13

1月13日,國家藥監局發布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》),規范藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)藥品上市后變更行為。


這是我國首部專門針對藥品上市后變更設置的規范性文件?!掇k法》緊扣《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》的立法宗旨和有關規定,進行制度銜接,明確了藥品上市后變更的管理要求,規定由持有人承擔藥品上市后變更的主體責任,為藥品上市后變更開辟新路徑。


明確鼓勵依法依規變更改進


制藥技術與科技進步和工業發展息息相關,新技術、新方法、新科技成果的不斷應用必然帶來藥品上市后變更。藥品上市后變更貫穿藥品全生命周期。


“變更是絕對的,企業主動變更和被動變更的情況都有,應該科學合理看待變更?!敝袊幙拼髮W國家藥物政策和醫藥產業經濟研究中心執行副主任邵蓉表示。以浙江省為例,據浙江省藥品監督管理局副局長邵元昌介紹,該省2019年共受理企業變更申請1100件?!掇k法》對藥品上市后變更的態度非常鮮明,明確提出鼓勵依法依規變更改進?!掇k法》第三條指出,持有人應主動開展藥品上市后研究,實現藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產技術、新方法、新設備、新科技成果,不斷改進和優化生產工藝,持續提高藥品質量,提升藥品安全性、有效性和質量可控性。


在藥品上市許可持有人制度全面實施背景下,《辦法》明確,持有人是藥品上市后變更管理的責任主體,應建立藥品上市后變更控制體系,制訂實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求,結合產品特點,經充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別?!掇k法》特別指出,藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。對此,江蘇省藥監局藥品安全總監于萌深表贊同:“企業對自己的產品最清楚,對變更也最清楚,理應是變更的主體?!?浙江醫藥股份有限公司副總裁、質量總監朱金林也表示,持有人理應是變更管理的主體。


對變更實施分類管理


在具體實踐中,藥品上市后變更包括持有人變更、生產場地變更(含持有人內部變更生產場地,變更生產企業等)、生產工藝變更等多種情形。


在之前的法規文件中規定,生產場地變更,企業內部變更生產場地需提交補充申請,委托生產等生產單位變更由省級藥品監管部門審批。生產工藝變更,改變影響藥品質量的生產工藝的,需報國家藥監局藥審中心審核批準;對于企業判定不影響藥品質量的變更,要求在藥品再注冊前報省局備案?!爸白兏⒙湓诓煌姆ㄒ幹?,期待對變更進行統一規范管理?!?浙江華海藥業股份有限公司總裁助理林麗紅表示。


新版《藥品管理法》對藥品上市后變更管理發生變化。規定持有人可以轉讓藥品上市許可。對藥品生產過程中的變更實行分類管理。


《辦法》將藥品上市后變更分為注冊管理事項變更和生產監管事項變更。對于注冊管理事項變更,根據法律法規要求和變更對藥品安全、有效和質量可控性可能產生影響的風險程度,分為審批類變更、備案類變更和報告類變更,分別按照《藥品注冊管理辦法》等有關規定經批準、備案后實施或報告。對于生產監管事項變更,按照《藥品生產監督管理辦法》的有關規定執行。


明晰變更管理路徑


在實踐中,持有人變更、生產場地變更和生產過程中的變更常常伴隨在一起,變更申請路徑也不盡相同?!掇k法》統籌持有人變更、生產場地變更和生產過程中的變更路徑,便于持有人實際操作。


《辦法》規定,申請變更持有人主體的,受讓方應在取得相應生產范圍的藥品生產許可證后,向國家藥監局藥審中心提出補充申請。轉讓的藥品通過藥品生產質量管理規范符合性檢查,符合產品放行要求的,可以上市銷售。


藥品生產場地變更包括生產藥品企業內部生產場地變更、生產企業變更等多種情形。


境內持有人或者藥品生產企業內部變更以及境內持有人變更生產企業(包括變更受托生產企業、增加受托生產企業、持有人自行生產變更為委托生產、委托生產變更為自行生產)的,由持有人向所在地省級藥品監管部門提出申請,按要求辦理《藥品生產許可證》變更后,省級藥品監管部門憑變更后《藥品生產許可證》對注冊批準證明文件相關信息進行更新。境外生產藥品生產場地變更,且變更后場地仍在境外的,向藥審中心提出補充申請或備案?!掇k法》要求,生產場地變更后,藥品的處方、生產工藝、質量標準等應與原藥品一致,持有人應確保能夠持續穩定生產出與原藥品質量一致的產品。


此外,藥品生產過程中發生的變更,應按照變更技術指導原則要求進行研究,經批準、備案后實施或報告。藥品說明書和標簽的變更管理按照相關規定和技術要求進行。原料藥上市后變更方面,已經通過審評審批的原料藥發生變更的,參照藥品上市后變更管理。尚未進入審評程序的原料藥發生變更的,可以通過登記平臺更新相關資料。


允許變更類別調整


《辦法》對變更實施分類管理,變更類別的判定自然是各方關注。變更類別的判定與技術指導原則的原則性規定、持有人對變更研究程度以及持有人自身對品種的熟悉程度均密切相關。整體而言,變更類別判定應基于科學研究?!掇k法》明確持有人是變更類別判定的責任主體。


《辦法》確定了變更管理類別確認的一般原則,即變更管理類別在法律、法規中有明確規定或技術指導原則中已有明確要求的,持有人一般應根據有關規定確定變更類別。由于變更情形千變萬化,任何技術指導原則均無法面面俱到。因此,《辦法》還指出,變更情形在法律、法規或技術指導原則中未明確變更管理類別的,持有人可在充分研究、評估和必要驗證的基礎上確定變更類別。


持有人仍無法確定變更管理類別的,可與省級藥品監管部門進行溝通,省級藥品監管部門應在20日內書面答復,意見一致的按規定實施。對是否屬于審批類變更意見不一致的,持有人應當按照審批類變更,向藥審中心提出補充申請。對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的,持有人應當按照備案類變更,向省級藥品監管部門備案。


“對變更實施分類管理的本質是控制風險,變更分類判定并非絕對,辦法系統全面,有助于持有人和監管部門共同管理風險?!毕嚷曀帢I董事長任晉生表示?!掇k法》指出,持有人可以調整變更管理類別。從控制風險的角度出發,持有人降低技術指導原則中明確的變更管理類別,或降低企業變更目錄中的變更管理類別的,應與藥品監管部門提前進行溝通確認。意見不一致的不得降低變更管理類別。


充分與實際銜接


藥品上市后變更無時無刻無處不在,一直在進行?!掇k法》充分考慮新舊制度銜接,明確新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前,持有人或生產企業按照原生產工藝變更管理的有關規定和技術要求經研究、驗證證明不影響藥品質量的已實施的變更,或經過批準、再注冊中已確認的工藝變更,不需按照新的變更管理規定及技術要求重新申報。再次發生變更的,應按現行變更管理規定和技術要求執行,并納入品種檔案。


鑒于實際操作中,各種變更可能同時存在?!掇k法》在政策解讀問答中明確可以合并申報各種變更,也可以分開申報。


針對境外生產藥品轉境內生產,給予兩年過渡期,過渡期內持有人可以仍按照原技術轉讓程序提交補充申請,也可按照《辦法》第10條規定辦理。


考慮到生產實踐中企業實施變更時間往往晚于變更批準時間,《辦法》針對審批類變更設置原則上不超過6個月的實施過渡期,從而便于企業安排生產計劃。


需要特別指出的是,考慮到可能存在因持有人對變更的認知差異導致的變更分類管理不當現象,《辦法》明確藥品監管部門發現持有人已實施的變更研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控,或者變更管理類別分類不當的,應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請,同時對已生產上市的藥品開展風險評估,采取相應風險控制措施。對于未經批準在藥品生產過程中進行重大變更、未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案或者報告的,按照《藥品管理法》相關規定依法處理。


記者了解到,無論是對變更給予過渡期政策,還是科學看待變更、為合理變更松綁,國內外企業均對新的變更辦法充滿期待,期待合理的變更政策為醫藥行業注入新的發展活力。


全文如下。


藥品評審中心-新聞.png



國家藥監局關于發布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的公告

(2021年 第8號)


為貫徹《藥品管理法》有關規定,進一步加強藥品上市后變更管理,國家藥監局組織制定了《藥品上市后變更管理辦法(試行)》,現予發布,自發布之日起施行,此前規定與本公告不一致的,以本公告為準。


各省級藥品監管部門應當落實轄區內藥品上市后變更監管責任,細化工作要求,制定工作文件,明確工作時限,藥品注冊管理和生產監管應當加強配合,互為支撐,確保藥品上市后變更監管工作平穩有序開展。


特此公告。


附件1:藥品上市后變更管理辦法(試行).doc

附件2:關于實施《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的說明.doc

附件3:《藥品上市后變更管理辦法(試行)》政策解讀.doc

附件4:藥品上市許可持有人變更申報資料要求.doc



國家藥監局

2021年1月12日


藥品上市后變更管理辦法(試行)


第一章  總  則


第一條  為進一步規范藥品上市后變更,強化藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)藥品上市后變更管理責任,加強藥品監管部門藥品注冊和生產監督管理工作的銜接,根據《藥品管理法》《疫苗管理法》和《藥品注冊管理辦法》(國家市場監督管理總局令第27號)、《藥品生產監督管理辦法》(國家市場監督管理總局令第28號),制定本辦法。


第二條  本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產監管事項變更。


注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術內容和相應管理信息的變更,具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關技術指導原則的有關規定執行。


生產監管事項變更包括藥品生產許可證載明的許可事項變更和登記事項變更,具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》及藥品生產質量管理規范的有關規定執行。


第三條  持有人應當主動開展藥品上市后研究,實現藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產技術、新方法、新設備、新科技成果,不斷改進和優化生產工藝,持續提高藥品質量,提升藥品安全性、有效性和質量可控性。


藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。


第四條  持有人是藥品上市后變更管理的責任主體,應當按照藥品監管法律法規和藥品生產質量管理規范等有關要求建立藥品上市后變更控制體系;根據國家藥品監督管理局有關技術指導原則和國際人用藥注冊協調組織(ICH)有關技術指導原則制定實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求,結合產品特點,經充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。


第五條  注冊變更管理類別根據法律法規要求和變更對藥品安全、有效和質量可控性可能產生影響的風險程度,分為審批類變更、備案類變更和報告類變更,分別按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》的有關規定經批準、備案后實施或報告。


第六條  國家藥品監督管理局負責組織制定藥品上市后變更管理規定、有關技術指導原則和具體工作要求;負責藥品上市后注冊管理事項變更的審批及境外生產藥品變更的備案、報告等管理工作;依法組織實施對藥品上市后變更的監督管理。


省級藥品監管部門依職責負責轄區內持有人藥品上市后生產監管事項變更的許可、登記和注冊管理事項變更的備案、報告等管理工作;依法組織實施對藥品上市后變更的監督管理。


第二章  變更情形


第一節  持有人變更管理


第七條  申請變更藥品持有人的,藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等應當與原藥品一致;發生變更的,可在持有人變更獲得批準后,由變更后的持有人進行充分研究、評估和必要的驗證,并按規定經批準、備案后實施或報告。


第八條  申請變更境內生產藥品的持有人,受讓方應當在取得相應生產范圍的藥品生產許可證后,向國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)提出補充申請。其中,申請變更麻醉藥品和精神藥品的持有人,受讓方還應當符合國家藥品監督管理局確定的麻醉藥品和精神藥品定點生產企業的數量和布局要求。


藥審中心應當在規定時限內作出是否同意變更的決定,同意變更的,核發藥品補充申請通知書,藥品批準文號和證書有效期不變,并抄送轉讓方、受讓方和生產企業所在地省級藥品監管部門。


變更后的持有人應當具備符合藥品生產質量管理規范要求的生產質量管理體系,承擔藥品全生命周期管理義務,完成該藥品的持續研究工作,確保藥品生產上市后符合現行技術要求,并在首次年度報告中重點說明轉讓的藥品情況。


轉讓的藥品在通過藥品生產質量管理規范符合性檢查后,符合產品放行要求的,可以上市銷售。


受讓方所在地省級藥品監管部門應當重點加強對轉讓藥品的監督檢查,及時納入日常監管計劃。


第九條  境外持有人之間變更的,由變更后持有人向藥審中心提出補充申請。


藥審中心應當在規定時限內作出是否同意變更的決定,同意變更的,核發藥品補充申請通知書,藥品批準文號和證書有效期不變。


第十條 已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的,應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請,相關藥學、非臨床研究和臨床研究資料(適用時)可提交境外生產藥品的原注冊申報資料,符合要求的可申請成為參比制劑。具體申報資料要求由藥審中心另行制定。 


第十一條  持有人名稱、生產企業名稱、生產地址名稱等變更,應當完成藥品生產許可證相應事項變更后,向所在地省級藥品監管部門就藥品批準證明文件相應管理信息變更進行備案。


境外生產藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。


第二節  藥品生產場地變更管理


第十二條  藥品生產場地包括持有人自有的生產場地或其委托生產企業相應的生產場地。藥品生產場地變更是指生產地址的改變或新增,或同一生產地址內的生產場地的新建、改建、擴建。生產場地信息應當在持有人《藥品生產許可證》、藥品批準證明文件中載明。


第十三條  變更藥品生產場地的,藥品的處方、生產工藝、質量標準等應當與原藥品一致,持有人應當確保能夠持續穩定生產出與原藥品質量和療效一致的產品。


藥品的處方、生產工藝、質量標準等發生變更的,持有人應當進行充分研究、評估和必要的驗證,并按規定經批準、備案后實施或報告。


第十四條  境內持有人或藥品生產企業內部變更生產場地、境內持有人變更生產企業(包括變更受托生產企業、增加受托生產企業、持有人自行生產變更為委托生產、委托生產變更為自行生產)的,持有人(藥品生產企業)應當按照《藥品生產監督管理辦法》及相關變更技術指導原則要求進行研究、評估和必要的驗證,向所在地省級藥品監管部門提出變更《藥品生產許可證》申請并提交相關資料。


省級藥品監管部門按照《藥品生產監督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及相關變更技術指導原則要求開展現場檢查和技術審評,符合要求的,對其《藥品生產許可證》相關信息予以變更。完成《藥品生產許可證》變更后,省級藥品監管部門憑變更后的《藥品生產許可證》在藥品注冊備案變更系統中對持有人藥品注冊批準證明文件及其附件載明的生產場地或生產企業的變更信息進行更新,生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補充申請事項的,持有人按照本辦法提出補充申請。


第十五條  境外持有人變更藥品生產場地且變更后生產場地仍在境外的,應按照相關技術指導原則進行研究、評估和必要的驗證,向藥審中心提出補充申請或備案。


第十六條  生物制品變更藥品生產場地的,持有人應當在《藥品生產許可證》變更獲得批準后,按照相關規范性文件和變更技術指導原則要求進行研究驗證,屬于重大變更的,報藥審中心批準后實施。


第三節  其他藥品注冊管理事項變更


第十七條  生產設備、原輔料及包材來源和種類、生產環節技術參數、質量標準等生產過程變更的,持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的風險程度,確定變更管理類別,按照有關技術指導原則和藥品生產質量管理規范進行充分研究、評估和必要的驗證,經批準、備案后實施或報告。


第十八條  藥品說明書和標簽的變更管理按照相關規定和技術要求進行。


第十九條  已經通過審評審批的原料藥發生變更的,原料藥登記人應當按照現行藥品注冊管理有關規定、藥品生產質量管理規范、技術指導原則及本辦法確定變更管理類別,經批準、備案后實施或報告。原料藥登記人應當及時在登記平臺更新變更信息。


變更實施前,原料藥登記人應當將有關情況及時通知相關制劑持有人。制劑持有人接到上述通知后應當及時就相應變更對影響藥品制劑質量的風險情況進行評估或研究,根據有關規定提出補充申請、備案或報告。


未通過審評審批,且尚未進入審評程序的原料藥發生變更的,原料藥登記人可以通過藥審中心網站登記平臺隨時更新相關資料。


第三章  變更管理類別確認及調整


第二十條  變更情形在法律、法規或技術指導原則中已明確變更管理類別的,持有人一般應當根據有關規定確定變更管理類別。


變更情形在法律、法規或技術指導原則中未明確變更管理類別的,持有人應當根據內部變更分類原則、工作程序和風險管理標準,結合產品特點,參考有關技術指導原則,在充分研究、評估和必要驗證的基礎上確定變更管理類別。


第二十一條  境內持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上無法確定變更管理類別的,可以與省級藥品監管部門進行溝通,省級藥品監管部門應當在20日內書面答復,意見一致的按規定實施;對是否屬于審批類變更意見不一致的,持有人應當按照審批類變更,向藥審中心提出補充申請;對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的,持有人應當按照備案類變更,向省級藥品監管部門備案。具體溝通程序由各省級藥品監管部門自行制定。


境外持有人在充分研究、評估和必要的驗證的基礎上,無法確認變更管理類別的,可以與藥審中心溝通,具體溝通程序按照藥品注冊溝通交流的有關程序進行。


第二十二條  持有人可以根據管理和生產技術變化對變更管理類別進行調整,并按照調整后的變更管理類別經批準、備案后實施或報告。


其中,降低技術指導原則中明確的變更管理類別,或降低持有人變更清單中的變更管理類別,境內持有人應當在充分研究、評估和必要驗證的基礎上與省級藥品監管部門溝通,省級藥品監管部門應當在20日內書面答復,意見一致的按規定執行,意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序由各省級藥品監管部門自行制定。


降低境外生產藥品變更管理類別的,持有人應當在充分研究、評估和必要的驗證的基礎上與藥審中心溝通并達成一致后執行,意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序按照藥品注冊溝通交流的有關程序進行。


第二十三條  新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前,持有人或生產企業按照原生產工藝變更管理的有關規定和技術要求經研究、驗證證明不影響藥品質量的已實施的變更,或經過批準、再注冊中已確認的工藝,不需按照新的變更管理規定及技術要求重新申報,再次發生變更的,應當按現行變更管理規定和技術要求執行,并納入藥品品種檔案。


第四章  變更程序、要求和監督管理


第二十四條  審批類變更應當由持有人向藥審中心提出補充申請,按照有關規定和變更技術指導原則提交研究資料,經批準后實施。具體工作時限按照《藥品注冊管理辦法》有關規定執行。


第二十五條  持有人應當在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準后的實施時間,實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月,涉及藥品安全性變更的事項除外,具體以藥品補充申請通知書載明的實施日期為準。


第二十六條  備案類變更應當由持有人向藥審中心或省級藥品監管部門備案。備案部門應當自備案完成之日起5日內公示有關信息。


省級藥品監管部門應當加強監管,根據備案變更事項的風險特點和安全信用情況,自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查,必要時可實施檢查與檢驗。


省級藥品監管部門可根據本辦法和其他相關規定細化有關備案審查要求,制定本省注冊管理事項變更備案管理的具體工作程序和要求。


第二十七條  報告類變更應當由持有人按照變更管理的有關要求進行管理,在年度報告中載明。


第二十八條  藥審中心和省級藥品監管部門接收變更補充申請和備案時,認為申請人申請的變更不屬于本單位職能的,應當出具加蓋公章的文件書面告知理由,并告知申請人向有關部門申請。


第二十九條  國家藥品監督管理局建立變更申報系統,對備案類變更、年度報告類變更實行全程網上辦理。


藥品監管部門應當將藥品上市后變更的批準和備案情況及時納入藥品品種檔案;持有人應當在年度報告中對本年度所有藥品變更情況進行總結分析。


第三十條  持有人和受托生產企業所在地省級藥品監管部門應當按照藥品生產監管的有關規定加強對藥品上市后變更的監督管理,對持有人變更控制體系進行監督檢查,督促其履行變更管理的責任。


法律、法規、指導原則中明確為重大變更或持有人確定為重大變更的,應當按照有關規定批準后實施。與藥品監管部門溝通并達成一致后降低變更管理類別的變更,應當按照達成一致的變更管理類別申報備案或報告。法律、法規、技術指導原則中明確為備案、報告管理的變更或持有人確定為備案、報告管理的變更,應當按照有關規定提出備案或報告。


第三十一條  藥品監管部門發現持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控,或者變更管理類別分類不當的,應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請,同時對已生產上市的藥品開展風險評估,采取相應風險控制措施。


未經批準在藥品生產過程中進行重大變更、未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案或報告的,按照《藥品管理法》相關規定依法處理。


第五章  附  則


第三十二條  醫療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規定的,從其規定。


第三十三條  本辦法規定的日以工作日計算。


第三十四條  不同補充申請合并申報的有關要求按照《藥品注冊管理辦法》相關規定執行。


第三十五條  本辦法自發布之日起施行。

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